A középkategóriás A4 premierje után az Audi bemutatta a típus legsportosabb változatát S4 néven. A lépcsőshátú és kombi-karosszériával is kapható újdonság az A8-asban is megtalálható 4,2 literes V8-as motort kapta meg. A nyolchengeres erőmű 195 kg-ot nyom, így az előd 2,7 literes biturbó V6-osával megegyező tömegű, de 344 lóerős teljesítményre és 3500-as fordulatszámon jelentkező 410 Nm-es maximális forgatónyomatékra képes. Hatfokozatú kézi sebességváltója és állandó összkerékhajtása segítségével mindössze 5,6 másodperc alatt sprintel százra, de a kétszázas tempó eléréséhez is csupán 20,6 másodpercre van szüksége. Az Audi S4 végsebességét szokás szerint elektronika korlátozza 250 km/h-nál.