A Mercedes-Benz E-osztály generációváltását követően várható volt, hogy a modell kétajtós kupéváltozata, a CLK is utódot kap. Ebben a típusban debütál a márka közvetlen befecskendezéses benzinmotorja: a 163 lóerős CLK 200 Kompressor mellett a TWINPULSE névre keresztelt rendszer is elérhető a CLK 200 CGI-ben. Utóbbi 170 lóerős teljesítménnyel büszkélkedhet, azonban mindössze 7,9 liter benzint fogyaszt száz km-en, szemben a feltöltős motor 8,6 literjével. A CGI-vel megegyező teljesítményt nyújt a 2,6 literes hathengeres, míg a 3,2-es V6-os 218 lovas változatban kapható. A paletta érdekessége a CLK 270 CDI common-rail dízelmotorja, míg a sort a 306 lóerős CLK 500 és a már bemutatkozott, 367 lovas CLK 55 AMG zárja. A kétajtós modell formajegyei az E- és C-osztály design-elemeit idézik, miközben az elődjénél 71 mm-rel hosszabb, 18 mm-rel szélesebb és 42 mm-rel magasabb kupé légellenállási együtthatója (cW) 0,28 maradt.